| 項目 | 内容 | |
|---|---|---|
| 事業名 | 難治性疾患実用化研究事業 | |
| 研究課題名 | VGKC複合体を標的とする神経疾患の病態解明 | |
| 研究代表者名 | 深田正紀 | |
| 研究代表者の所属機関名 | 国立大学法人東海国立大学機構 | |
| 研究対象疾患名（または疾患領域） | (1)抗LGI1抗体陽性辺縁系脳炎 (2)アイザックス症候群 (3)常染色体顕性外側側頭葉てんかん(LGI1変異) (4)常染色体潜性ADAM22てんかん性脳症 (5)LGI2、LGI3やADAM23に変異を有する神経疾患（知的障害、発達障害等） | |
| 研究のフェーズ | 病態解明研究;シーズ探索研究 | |
| 難病プラットフォームとの連携の有無 | なし | |
| 研究概要 | 最近のヒト全ゲノムシークエンス解析により、様々な疾患において新規の変異が次々と見出されている。また、プロテオミクス技術の進歩により、患者血清中に潜む多くの新規自己抗体が同定されている。これら疾患に関連するタンパク質の機能と分子経路を解明し、遺伝子変異や自己抗体の病態を明らかにすることは、新たな診断技術や治療法を開発する上で極めて重要である。 これまでに、私共はてんかんの原因遺伝子として報告されていた分泌タンパク質LGI1の受容体としてADAM22を同定し、LGI1-ADAM22複合体がAMPA型グルタミン酸受容体や電位依存性カリウムチャネル(VGKC)を制御することを報告してきた(深田ら Science 2006; 横井らNat Med 2015他)。また、けいれんや記憶障害を呈する自己免疫性辺縁系脳炎患者の血清や髄液中に存在するLGI1自己抗体価と辺縁系脳炎症状との間に極めて高い相関があり、LGI1抗体がAMPA受容体やVGKC機能を阻害することを見出してきた。さらに、臨床遺伝学者との共同研究により「ADAM22てんかん性脳症」という疾患分類を提案した。一方、LGI1やADAM22にはファミリー分子が存在し(LGI2,3,4とADAM23,11)、ヒトの遺伝学的解析から、それらファミリー分子群と神経疾患との関連性が示唆されはじめた。 本研究では、VGKC複合体の中核をなす「LGI-ADAM22ファミリー分子」の機能障害により惹起される超希少疾患群の共通病態を明らかにし、新しい診断法と治療法の開発に資するエビデンスを得ることを目的とする。具体的には、(1) 知的障害患者で変異が報告されたLGI3を起点とするLGI3-ADAM23-VGKC経路破綻による病態解明、(2) 国際共同研究により初めて見出しつつある(i) LGI1両アレル変異、(ii)ADAM23変異、および (iii) LGI2変異の分子病態の解明、 (3) 患者B細胞から単離した抗LGI1組換え抗体を活用した“辺縁系脳炎病態モデルの開発と病態解明”を目的とする。 VGKC複合体の中核をなすLGI-ADAM22ファミリーを標的とする超希少疾患群の病態を解明することで、「LGI-ADAM-VGKC神経疾患」という新たな疾患概念を提案すると共に、病態に基づいた診断技術の開発や治療法の提案が期待できる。 | |
| レジストリ情報 | ||
| なし | ||
| バイオレポジトリ情報 | ||
| なし | ||
| 担当者連絡先 | ||
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