| 項目 | 内容 | |
|---|---|---|
| 事業名 | 難治性疾患実用化研究事業 | |
| 研究課題名 | TDP-43を標的とした筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と制御 | |
| 研究代表者名 | 山中宏二 | |
| 研究代表者の所属機関名 | 名古屋大学 | |
| 研究対象疾患名（または疾患領域） | 筋萎縮性側索硬化症 | |
| 研究のフェーズ | 病態解明研究 | |
| 難病プラットフォームとの連携の有無 | なし | |
| 研究概要 | 【対象疾患と研究の背景】 筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、運動神経変性を特徴とする指定難病である。病態の詳細は不明であるため、多面的な分子病態解明に基づく有効な治療法の開発が期待されている。特に、孤発性のほぼ全例において病巣に異常蓄積するRNA結合タンパク質TDP-43はALS病態の鍵分子と考えられ、TDP-43の異常化機序を解明することがALSの病態解明に直結すると考えられる。 【目的・方法】 本研究課題では、ALSの中核病理を構成するTDP-43の異常化メカニズムを解明することを目標とする。通常、TDP-43は核と細胞質を往来し、核における局在が優位である。ALSやFTLDの神経細胞では何らかの原因によって、この輸送のバランスが崩れて細胞質にTDP-43がリン酸化を伴って異常蓄積すると考えられるが、その分子機序は不明である。TDP-43の核外漏出や凝集を抑制することが実現すれば孤発性ALSの病態制御に向けた大きな一歩となると考えられる。これまでに、代表者はTDP-43の単量体化が細胞質への漏出や凝集体の形成に深く関与していることを見出している。そこで、TDP-43の単量体化が引き起こされる分子機序を解明し、核外漏出機序、さらに細胞質での異常凝集体形成機序までを、培養細胞、動物モデル、iPS由来運動神経を用いて解析し、ALS病理に特徴的なTDP-43タンパク質異常化の一連の過程の分子機構の解明を目指す。 【期待される成果・独創性】 TDP-43の核外輸送因子を特定した研究はなく、TDP-43の高次構造異常と細胞内局在との関係性に着目した研究はまだ見られないことから、本研究課題は独創性が高く、世界初の知見となることが期待される。さらに、代表者らのALS分子病態に関する知見をヒトiPS由来運動ニューロンによって再現し、ALS患者の病態解明に直結する知見を得ることが可能となる。 【将来展望】 ALSの新規治療標的分子の同定が期待され、創薬への展望が開ける。本研究成果は、同様の病理を呈する前頭側頭葉変性症の一部（FTLD-TDP)にも応用可能と考えられる。 | |
| レジストリ情報 | ||
| なし | ||
| バイオレポジトリ情報 | ||
| なし | ||
| 担当者連絡先 | ||
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