| 項目 | 内容 | |
|---|---|---|
| 事業名 | 難治性疾患実用化研究事業 | |
| 研究課題名 | 先天性腎性尿崩症と分類不能型免疫不全症に共通するLRBA 依存性膜輸送機構の解明 | |
| 研究代表者名 | 安藤史顕 | |
| 研究代表者の所属機関名 | 東京医科歯科大学 | |
| 研究対象疾患名（または疾患領域） | 先天性腎性尿崩症、LRBA欠損症 | |
| 研究のフェーズ | 病態解明研究;シーズ探索研究 | |
| 難病プラットフォームとの連携の有無 | なし | |
| 研究概要 | バゾプレシン/cAMP/Protein Kinase A (PKA) シグナルは、体内の水恒常性維持を担うAQP2水チャネルを活性化し、腎臓集合管において尿を濃縮する。先天性腎性尿崩症は、バゾプレシン2型受容体の機能喪失型変異によりバゾプレシン刺激へ不応性となり、多尿をきたす疾患である。研究代表者は先天性腎性尿崩症の治療薬開発を進め、cAMPを介さずにPKA/AQP2を直接的に活性化する低分子化合物FMP-API-1/27を発見した。FMP-API-1/27には、PKAとPKAのアンカータンパクであるA-kinase anchoring proteins (AKAPs)との結合を阻害する作用がある。50種類以上のAKAPsとPKAの結合の組み合わせを評価し、FMP-API-1/27がLRBAとPKAとの結合を特異的に阻害していることを明らかにした。 LRBAはT細胞の活性調節に必要なCTLA4受容体に結合しCTLA4のvesicle recyclingを制御している。LRBAは分類不能型免疫不全症の原因遺伝子として報告されており、病的変異によりLRBAタンパクが不安定化しLRBAが欠乏すると、CTLA4の膜輸送が障害され自己免疫性腸炎・自己免疫性血球減少・低ガンマグロブリン血症・リンパ増殖症などの臨床像を引き起こす。免疫学分野におけるLRBA研究の進展を困難にしている要因として、Lrbaノックアウトマウスにはヒトと異なり免疫不全の表現型が存在せず、生体内のLRBA機能を詳細に解析できないことが知られている。 我々は、AQP2のvesicle recycling機構にLRBAが必須であり、Lrbaノックアウトマウスが多尿になることを明らかにした。そこで、本研究においては、先天性腎性尿崩症と免疫不全症に共通する膜輸送機構とその破綻病態を解明する。LRBAによる水・体液恒常性維持機構を明らかにし、その知見をLRBA欠損症の治療法開発へと応用する。PKAシグナルを利用することで分解が亢進したLRBA変異タンパクの発現量を増加させる。 | |
| レジストリ情報 | ||
| なし | ||
| バイオレポジトリ情報 | ||
| なし | ||
| 担当者連絡先 | ||
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