| 項目 | 内容 | |
|---|---|---|
| 事業名 | 難治性疾患実用化研究事業 | |
| 研究課題名 | ヒトSLC29A3異常症における発症機序の解明 | |
| 研究代表者名 | 柴田琢磨 | |
| 研究代表者の所属機関名 | 東京大学 | |
| 研究対象疾患名（または疾患領域） | SLC29A3異常症(H症候群、Rosai-Dorfman 病、PHID症候群、Faisalabadヒスチオサイトーシス) | |
| 研究のフェーズ | 病態解明研究;シーズ探索研究 | |
| 研究概要 | SLC29A3異常症はSLC29A3遺伝子の機能低下型変異に起因する疾患であり、SLC29A3がリソソームで機能するヌクレオシドトランスポーターであることからライソゾーム病の一種であると考えられる。同異常症では、肝脾腫、皮膚における色素過剰沈着や多毛症、1型糖尿病、関節炎などが複合的に認められ、ステロイド療法以外に有効な治療法は確立されていない。 我々は最近、病原体由来一本鎖RNA（ssRNA）のセンサーとして知られるToll Like Receptor 7 (TLR7)がssRNA 自体ではなく、ssRNA 分解産物であるグアノシン（G）とオリゴヌクレオチドの両者で活性化することを見出した。(Shibata et al.,Int.Immunol,2016 ; Zhang et al.,Immunity,2016)同知見を元にSLC29A3 がリソソームにおけるGやdGの蓄積を制御することでTLR7応答に関与するという仮説を立て検証を行った結果、SLC29A3異常症モデルであるSLC29A3欠損マウスの脾臓には顕著にGおよびdGが蓄積していることが明らかとなった。また、SLC29A3/TLR7 ダブルノックアウトマウスでは、SLC29A3ノックアウトマウスにおいて認められる脾腫、ヒスチオサイトーシスなどの病態が完全に消失した。以上の結果は、SLC29A3異常症の原因がグアノシンアナログの蓄積に伴うTLR7 活性化に起因することを示しており、TLR7 がSLC29A3異常症における治療ターゲットとなる可能性を示唆している。 以上の予備的知見を受け、本研究ではヒトにおけるSLC29A3異常症モデルであるSLC29A3欠損マウスを用いた解析を更に進める。具体的には、病態に関与するマクロファージのサブセットの同定、蓄積しているG/dGの供給源の同定を行う。また、ヒトSLC29A3異常症の症例より得られるサンプルを解析することでマウスにおける知見がヒトの病態に一致するのかも検証する。 本研究より得られた知見は、ヒトのSLC29A3異常症の発症メカニズムを解明するとともに治療ターゲット分子の同定および新規治療法の確立にもつながると期待される。 | |
| レジストリ情報 | ||
| なし | ||
| バイオレポジトリ情報 | ||
| なし | ||
| 検査受け入れ情報 | ||
| なし | ||
| 担当者連絡先 | ||
| 東京大学医科学研究所 感染遺伝学分野柴田 琢磨 email : shibat26●ims.u-tokyo.ac.jp | ||
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