ヒトiPS細胞を用いた線毛機能不全症候群の新規診断法の開発と精密医療への応用

項目		内容
事業名		難治性疾患実用化研究事業
研究課題名		ヒトiPS細胞を用いた線毛機能不全症候群の新規診断法の開発と精密医療への応用
研究代表者名		後藤慎平
研究代表者の所属機関名		京都大学
研究対象疾患名（または疾患領域）		繊毛機能不全症
研究のフェーズ		病態解明研究
研究概要		＜背景＞線毛機能不全症候群（カルタゲナー症候群を含む）（原発性線毛機能不全症、以下PCD）は、線毛に関する遺伝子異常によって引き起こされる、小児慢性特定疾患の1つである。出生2万人に1人が罹患し、幼少期だけでなく成人後も粘液線毛クリアランスの機能低下によって肺炎を繰り返し、呼吸不全に進行して肺移植が必要となる場合もある。原因遺伝子は40以上と多く変異も多彩だが、ナンセンス変異を持つ症例が10％程度とされる。確定診断は線毛の構造や運動異常に基づくが、臨床現場では通常は実施困難とされる。治療薬は対症療法のみで効果は不十分である。病態解明にはマウスなどのモデル生物が用いられてきたが、ヒトとはゲノムが異なるため、ヒトiPS細胞を用いた疾患モデル開発が期待されている（Mianne J, et al, 2018）。＜目的＞ ① 診断に必要な機能的指標(線毛振動数・線毛の運動パターン・粘液線毛クリアランス)・分子マーカー（NO産生能や線毛関連分子マーカーの発現パターン）を探索し、② 線毛機能を修飾する薬剤や遺伝子治療の評価系を構築して、ナンセンス変異を持つPCDに効果の期待できるリードスルー化合物を探索する。＜国際的に見た立ち位置＞生体の肺組織から疾患モデルを構築する方法は未確立である。代表者は世界に先駆けて呼吸器上皮幹細胞に特異的な表面抗原Carboxypeptidase M (CPM)を同定し、分化効率の異なるiPS細胞でも、呼吸器幹細胞を選別してオルガノイドを形成することで、機能的に成熟した気道や肺胞上皮細胞を効率よく分化させる方法を開発した（Gotoh, 2014; Konishi, 2016; Yamamoto, 2017）。さらに、遺伝性間質性肺炎の疾患特異的iPS細胞においてゲノム編集による遺伝子修復と疾患モデルを開発し論文報告した（Korogi, 2019）。＜競合への優位点＞　代表者らは臨床的にPCDと診断された患者末梢血10症例からiPS細胞を樹立し、世界初のPCDのiPS細胞リソースを構築してきた。1症例については原因遺伝子変異をゲノム編集で操作して全く動かなかった線毛を動かすことに成功している。＜期待される成果＞　根治的治療薬のなかったPCDについて、iPS細胞を用いた新規診断法の開発と層別化による治療の可能性が見出せる。
レジストリ情報
なし
バイオレポジトリ情報
生体試料の種類		患者特異的iPS細胞
収集サンプル数		13
外部バンクへの寄託		理研セルバンクに寄託予定あり
外部からの使用申請の受け入れ可否		可
外部からの使用申請への対応		京都大学との間で営利団体もしくは非営利団体用のMTAを締結してから細胞を提供
検査受け入れ情報
1	検査内容／対象疾患名（あるいは領域名）／指定難病告示番号	パネルシークエンス/繊毛機能不全症
	検査方法	遺伝子解析
	検査実施場所	研究室内
	保険収載の有無	なし
	検査実施費用の確保方法	研究費（AMED）
	検体検査結果の利用内容	診断
	検体検査の品質・精度管理	研究として実施
	検査または検査結果に関する相談の受け入れ可否	研究班で受け入れ可能
	相談方法	連絡先は主治医の先生による三重大学耳鼻咽喉・頭頚部外科宛ての紹介状と三重大学医学部附属病院への患者さんの受診予約が必要。https://www.hosp.mie-u.ac.jp/medical/reserve/
2	検査内容／対象疾患名（あるいは領域名）／指定難病告示番号	iPS細胞による繊毛表現型解析／繊毛機能不全症候群／小児慢性特定疾病　告示番号10
	検査方法	その他
	検査実施場所	研究室内
	保険収載の有無	なし
	検査実施費用の確保方法	研究費（AMED）
	検体検査結果の利用内容	診断
	検体検査の品質・精度管理	研究として実施
	検査または検査結果に関する相談の受け入れ可否	研究班で受け入れ可能
	相談方法	連絡先は主治医の先生による三重大学耳鼻咽喉・頭頚部外科宛ての紹介状と三重大学医学部附属病院への患者さんの受診予約が必要。https://www.hosp.mie-u.ac.jp/medical/reserve/
担当者連絡先

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