| 項目 | 内容 | |
|---|---|---|
| 事業名 | 難治性疾患実用化研究事業 | |
| 研究課題名 | 新規修飾体リビトールリン酸の病態生理機能に着目した福山型筋ジストロフィーの発症機序の解明と治療法の開発 | |
| 研究代表者名 | 金川基 | |
| 研究代表者の所属機関名 | 神戸大学 | |
| 研究対象疾患名（または疾患領域） | 筋ジストロフィー | |
| 研究のフェーズ | 病態解明研究 | |
| 研究概要 | 福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）は、先天性筋ジストロフィーに加え脳奇形を伴う常染色体性劣性遺伝性疾患で、福山らにより発見された日本人に特異的な疾患である。原因遺伝子フクチンは戸田らにより同定された。FCMDでは基底膜受容体であるαジストログリカン（αDG）の糖鎖に異常が生じている。同様な異常を示す先天性・肢帯型の筋ジストロフィーも存在し、αDG異常症と総称されている。一方で、発症に直結する糖鎖の構造や、フクチンをはじめとするαDG異常症遺伝子の機能は明らかにされていなかった。 申請者らはごく最近、αDGの糖鎖には哺乳類ではこれまで知られていなかったリビトールリン酸という化合物が含まれており、αDG異常症原因遺伝子のフクチンとFKRP (肢帯型筋ジストロフィー2I)は糖鎖にリビトールリン酸を組み込む酵素、ISPDはリビトールリン酸の供与体基質CDP-リビトールの合成酵素であることを明らかにし、αDG糖鎖の全貌を世界にさきがけて解明した。一方で、糖鎖の異常がどのように筋ジストロフィーを引き起こすか依然として理解されていない。申請者が作出したフクチン欠損マウスの解析から、リビトールリン酸の欠損によって、筋特異的な幹細胞・前駆細胞の増殖と分化、筋再生能に障害が生じることが新たにわかってきた。このことは幹細胞や前駆細胞の異常がFCMDに特徴的な極めて重篤な病変の要因であることを示唆している。 本研究では、独自のFCMDモデルを用い、リビトールリン酸の異常がどのように幹細胞や前駆細胞の生存性・増殖・分化、筋再生能の障害を引き起こすのか、遺伝子発現やシグナルなどの網羅的解析を通じて解明し、FCMDの発症分子機序を明らかにする。更に、リビトールリン酸欠損モデルにおいて異常をみとめる病態関連分子を探索し、それらの発現や活性を制御することで病的変化を改善できるか検証し、医薬品シーズにつながる治療標的分子として同定する。また、リビトールリン酸の供与体CDP-リビトールの補充療法が、FCMDと類縁αDG異常症に効果的であることを実証し、画期的医薬品としてのCDP-リビトール/プロドラッグ製剤開発の基盤をつくりあげる。 | |
| レジストリ情報 | ||
| なし | ||
| バイオレポジトリ情報 | ||
| なし | ||
| 検査受け入れ情報 | ||
| なし | ||
| 担当者連絡先 | ||
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