| 項目 | 内容 | |
|---|---|---|
| 事業名 | 難治性疾患実用化研究事業 | |
| 研究課題名 | FGFR3シグナル抑制による軟骨無形成症治療薬の開発 | |
| 研究代表者名 | 松下雅樹 | |
| 研究代表者の所属機関名 | 国立大学法人東海国立大学機構 | |
| 研究対象疾患名（または疾患領域） | 軟骨無形成症 | |
| 研究のフェーズ | 非臨床試験 | |
| 研究概要 | 軟骨無形成症（ACH）は骨伸長の抑制因子であるFGFR3の恒常的活性化により著しい低身長を呈する難病で、FGFR3シグナルを抑制する複数の低分子化合物や抗FGF2アプタマー、FGFR3に対するデコイ受容体、チロシナーゼ阻害剤などが開発されたが、いずれも非臨床試験での安全性が担保されていない。CNPアナログは臨床試験を実施中であるが、注射剤であり小児への長期投与は負荷が大きい。 我々は既存薬のスクリーニングにより、乗り物酔い防止薬であるメクリジンがFGFR3を抑制することを見出し、成長期のACHモデルマウスに乗り物酔い防止薬で得られる血漿中濃度の範囲内に相当するメクリジンを混餌投与したところ、骨伸長が促進した。 メクリジンは国内外で古くから医療用あるいは一般用医薬品として使用されてきたが、治験実施に利用可能な非臨床安全性試験データは揃っておらず、PMDAよりICH（M3）に基づいた新規有効成分の臨床第1相試験の治験届を提出するのに必要な非臨床試験を要求された。そこで、ラットおよびイヌの単回投与TK試験、1週間および2週間反復投与毒性試験、各種薬物動態試験、遺伝毒性試験および安全性薬理試験を実施して治験薬概要書を作成した。PMDAの対面助言（RS戦略相談）で単回投与試験の受け入れを許可され、2018年12月に12例のACH小児に対する単回投与第1相試験を終了した。 令和1年度は、薬効薬理試験において各種濃度における有効性と安全性を検討したところ、2mg/kg/dayで最も骨伸長効果が見出され20mg/kg/day以上の投与で肝細胞の肥大と体重減少が認められたことを確認した。幼若動物毒性試験（幼若ラットにメクリジンを経口投与し、回復期を含めた精巣毒性の検討）およびイヌの13週間反復投与試験を実施した。また、イヌとラットで認められた毒性における種差の原因を検討するために、肝細胞傷害活性化評価試験を実施した。さらに、第1相単回投与試験結果より、低用量製剤（12.5mg製剤）の開発を開始した。 令和2年度は、これらの臨床、非臨床試験データをPMDAと共有し、第1相反復投与試験のデザインを決定する。また、ラットおよびイヌの長期毒性試験を開始するとともに、FGFR3抑制作用の詳細な検討を加える。令和3年度は、ACH小児に対して第1相反復投与試験を開始し、メクリジンの安全性を検討する。 | |
| レジストリ情報 | ||
| 対象疾患/指定難病告示番号 | 軟骨無（低）形成症/276 | |
| 目標症例数 | ||
| 登録済み症例数 | 12 例 | |
| 研究実施期間 | 2018年4月～2019年3月 | |
| レジストリ名 | ||
| レジストリの目的 | 治験またはその他の介入研究へのリクルート | |
| 調査項目 | ||
| 第三者機関からの二次利用申請可否 | ||
| レジストリの企業利用について | ||
| 二次利用申請を受けた場合の対応方法 | ||
| レジストリURL | ||
| バイオレポジトリ情報 | ||
| なし | ||
| 検査受け入れ情報 | ||
| なし | ||
| 担当者連絡先 | ||
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